Tratamiento farmacológico en diabetes mellitus tipo II / Pharmacological treatment in type II diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: La Diabetes Mellitus es un desorden metabólico crónico caracterizado por niveles de glucosa en la sangre persistentemente elevados, debido a la alteración en la secreción y/o acción de la insulina. La Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) se caracteriza por resistencia insulínica, que habitualmente se acompaña de un déficit relativo de insulina. La DMT2 es una enfermedad muy prevalente y está entre las primeras causas de morbi-mortalidad a nivel mundial. Para su tratamiento existen múltiples fármacos, qué junto con medidas higiénico-dietéticas y actividad física, pueden reducir significativamente la morbi-mortalidad prematura y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Siempre que no esté contraindicada, la metformina es el agente farmacológico inicial de elección mientras que otros hipoglucemiantes alternativos son utilizados en monoterapia cuando existe intolerancia a la metformina o combinados cuando no se logran alcanzar los objetivos de tratamiento. Entre los hipoglucemiantes alternativos se encuentran las sulfonilureas, las tiazolidinedionas, los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4, los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa y los agonistas del receptor del péptido-1 símil glucagón, insulinas y análogos de insulina. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad y costos de todos los tratamientos para DMT2. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Se buscó en Pubmed, Lilacs, BRISA ­redetsa-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochran

Eficacia y seguridad de la insulina glargina 300 unidades ml versus insulina glargina 100 unidades ml en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada en tratamiento basal-bolo con análogos de la insulina, que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno / Efficacy and safety of insulin glargine 300 ml units versus insulin glargine 100 ml units in adult patients with type 2 diabetes mellitus poorly controlled in basal-bolus treatment with insulin analogues, which persist with episodes of severe hypoglycemia at nighttime prevalence

INTRODUCCIÓN: La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es una condición metabólica crónica caracterizada por la resistencia a la insulina y producción de insulina pancreática insuficiente, lo que resulta en altos niveles de glucosa en sangre (hiperglicemia). Está asociada con la obesidad, la poca actividad física y la mala alimentación; su morbimortalidad está determinada por las complicaciones microvasculares y macrovasculares. La DM2 representa entre el 90 y 95 % de todos los casos de Diabetes Mellitus (DM). En el Perú, la DM es la quinta causa de muerte entre todas las enfermedades. Además, en base a información actualizada al 2016, se estima que aproximadamente 932,531 peruanos se encuentran viviendo con DM, resultando en una prevalencia de 2,891.79 casos por cada 100,000 personas. En el contexto de EsSalud, se estima que aproximadamente 700,000 asegurados padecen de esta enfermedad, esto es, el 7 % de la población afiliada. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Insulina Glargina: La actividad principal de la insulina, incluida la insulina glargina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen los niveles de glucosa en sangre, estimulan la captación de glucosa periférica, principalmente a través del músculo esquelético y la grasa, e inhiben la producción de la glucosa hepática. También inhiben la lipólisis y proteólisis, y aumentan la síntesis de proteínas (European Medicines Agency, 2018). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de Gla-300 versus Gla-100 en pacientes adultos con DM2 mal controlada en tratamiento basal-bolo con análogos de la insulina (Gla-100 y Lispro), que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones especializadas en diabetes. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov , para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Una de las complicaciones más frecuentemente asociada al tratamiento farmacológico de la DM2 es la hipoglicemia, que se define como una concentración de glucosa en sangre <70 mg/dL. Esta complicación puede producir síntomas autonómicos como sudoración, temblor y taquicardia, y síntomas neurológicos como pérdida del conocimiento, convulsiones y coma. La hipoglicemia ocurre con mayor frecuencia en pacientes con tratamiento intensivo con insulina, estimándose tasas de episodios/año en torno al 30 %, con un 2 % de episodios severos (estos últimos que requieren de asistencia de otra persona para ser tratada). En EsSalud, los pacientes con DM2 insulino-requiriente son tratados con las siguientes opciones: insulina regular, insulina NPH humana, insulina lispro e insulina glargina; todas en concentración de 100 unidades/ml. A pesar de esta variedad, los médicos especialistas solicitan la aprobación de uso de insulina glargina de 300 unidades/ml (Gla-300), no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, considerando que este podría ofrecer un beneficio adicional respecto a insulina glargina de 100 unidades/ml (Gla-100) en pacientes adultos con DM2 insulino-requiriente, que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno a pesar del uso de Gla-100. Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) una elaborada por la Red Escocesa Intercolegiada sobre Directrices (SIGN, por sus siglas en inglés) y otra elaborada por la Diabetes Canada; una sinopsis de la evidencia publicado por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, por sus siglas en inglés); y un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) de fase III con un periodo de seguimiento de 6 meses (EDITION 1) y su extensión hasta los 12 meses. CONCLUSIONES: La única evidencia disponible a la actualidad que evalúa nuestra pregunta clínica en formato PICO proviene del estudio EDITION 1. Este estudio fue un ensayo clínico de no inferioridad y de etiqueta abierta que comparó la eficacia y seguridad de Gla-300 versus Gla-100 en pacientes con DM2 en tratamiento intensivo con insulina basal-bolo, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El estudio EDITION 1 tuvo una serie de limitaciones metodológicas que afectaron la validez interna de sus resultados, incluyendo el diseño de etiqueta abierta del estudio (no ciego), la posible confusión por el ajuste de la dosis de insulina prandial, y el posible conflicto de interés. Este estudio no demostró que Gla-300 ofrezca un beneficio clínico en comparación con Gla-100 sobre la reducción del riesgo de hipoglicemia nocturna severa. Específicamente, no se reportaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, esto pudo deberse a un tamaño de muestra insuficiente para detectar diferencias en este desenlace. Por otra parte, la reducción estadísticamente significativa de los eventos de hipoglicemia nocturna confirmada o severa con Gla-300, no se tradujo en un beneficio clínicamente importante. Otros desenlaces considerados de importancia para la presente evaluación, como el porcentaje de pacientes con HbA1c <7.0 %, la hipoglicemia severa en general y los EA, totales y serios, no mostraron diferencias significativas entre Gla-300 y Gla-100. En consecuencia, la evidencia científica disponible a la actualidad no permite sustentar un beneficio neto de Gla-300 respecto a Gla-100 en nuestra población de interés. Adicionalmente, se debe tener en cuenta que Gla-300 es un medicamento de alto costo, no solo en base a su costo unitario, sino también debido al gran número de pacientes con dicha condición (carga de la enfermedad) y la cronicidad de su uso. En ese sentido, la aprobación de uso de Gla-300 en EsSalud no es justificable al no haber demostrado un beneficio adicional respecto a las opciones terapéuticas disponibles en la institución, que a su vez son menos costosas. El IETSI no aprueba el uso de insulina glargina 300 unidades/ml en pacientes adultos con DM2 mal controlada en tratamiento basal-bolo con análogos de la insulina (Gla-100 y Lispro), que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno.

Insulinas análogas de ação rápida para Diabetes Mellitus Tipo 1 / Analogous Fast-acting Insulins for Type 1 Diabetes Mellitus

O Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) refere-se a um conjunto de alterações metabólicas que se apresenta com hiperglicemia constante em função da deficiência na produção de insulina pelo pâncreas. Indivíduos com DM1 dependem da administração de insulinas exógenas para manter os níveis de glicose no sangue na faixa da normalidade. Quando não devidamente controlado, o DM1 pode provocar episódios graves de hipoglicemia e cetoacidose a curto prazo, assim como alterações micro e macrovasculares a longo prazo. Não há dados específicos sobre a prevalência de DM1 na população brasileira, mas estima-se que mais de 600.000 pessoas vivem hoje com esta condição. O Ministério da Saúde dispõe de linha de cuidado para DM, com o objetivo de controlar a glicemia e desenvolver o autocuidado nos pacientes. Parte da estratégia inclui a prescrição de insulinas em esquema intensivo. Estão à disposição a insulina humana NPH, para a manutenção basal da glicemia, e a insulina humana regular, de ação rápida, a ser administrada cerca de 30 minutos antes das refeições. Pergunta: O uso de insulinas análogas de ação rápida é eficaz, seguro e custo efetivo em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 quando comparado à insulina humana regular? Evidências clínicas:A partir da evidência apresentada pelo demandante e avaliação suplementar conduzida pela Secretaria-Executiva da CONITEC, a melhor evidência atualmente disponível sobre o uso das insulinas análogas de ação rápida para pessoas com DM1 é baseada em estudos com alto risco de viés, pouco tempo de seguimento, acompanhamento de poucos pacientes e patrocínio das empresas produtoras das insulinas. Os resultados com superioridade estatística foram observados apenas em desfechos substitutos e com alta heterogeneidade. Não há evidência disponível para eventos micro e macrovasculares a longo prazo com utilização de insulinas análogas de ação rápida. Não foi observada superioridade das insulinas análogas de ação rápida para crianças e adolescentes em quaisquer desfechos comparadas à insulina humana regular. Identificou-se benefício superior apenas com a utilização da insulina lispro em adultos, na qual a incidência de episódios de hipoglicemia grave passou de 1 episódio de hipoglicemia grave a cada 10 meses para 1 episódio a cada 18 meses. Em crianças, as insulinas análogas apresentaram tanto menor quanto maior risco de episódios de hipoglicemia grave. Avaliação econômica: O demandante apresentou uma avaliação econômica de custo-utilidade comparando todo o grupo de insulinas análogas de ação rápida à insulina humana regular, na perspectiva do SUS, por meio de um modelo de árvore de decisão com três desfechos clínicos finais: sem hipoglicemias, hipoglicemias eventuais e hipoglicemias frequentes. A população-alvo incluía todos os pacientes com DM1, horizonte temporal de um ano e custos diretos apenas com a aquisição dos medicamentos. Os resultados da avaliação econômica variaram entre R$ 61.551,52 e R$ 170.045,37 por QALY ganho. Diante da não comprovação de superioridade dessas insulinas análogas, o adequado seria a condução de uma análise de custo-minimização, em que a intervenção de menor custo seria dominante em relação às demais. Avaliação de Impacto Orçamentário: O impacto orçamentário incremental em 5 anos estimado pelo método do demandante foi entre R$ 242 milhões e R$ 404 milhões, com a variação dependente da dose recomendada. A taxa de difusão utilizada foi de 30%, 40%, 60%, 80% e 100%, o que foi considerada subestimada, uma vez que se trata de medicamentos com longo tempo de mercado, grande experiência dos prescritores e expectativa dos pacientes. Também é importante apontar que a apresentação de 3 mL seria a mais adequada, uma vez que com a dose média praticada haveria desperdício de metade do frasco-ampola de 10 mL. Recomendação final: Os membros do Plenário da CONITEC, em sua 51ª reunião ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação de insulina análoga de ação rápida para o tratamento da Diabetes Mellitus Tipo 1, mediante negociação de preço e conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 227/2016. Decisão: Incorporar insulina análoga de ação rápida para o tratamento da Diabetes MellitusTipo 1, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 10 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 38, de 22 de fevereiro de 2017.

Fornecimento de análogo de insulina de ação ultrarrápida lispro pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte Municipal / Supply of ultra-fast acting insulin analog lispro by the Municipal Health Department of Belo Horizonte / Oferta de análogo de la insulina de actuación ultrarrápida lispro por el Departamento Municipal de Salud de Belo Horizonte

SITUAÇÃO/PROBLEMA: Trata-se de solicitação de esclarecimentos sobre as indicações do análogo de insulina de ação ultrarrápida lispro (Humalog®), considerando a atual disponibilização do medicamento aos portadores de Diabetes Mellitus, por meio das unidades vinculadas à Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte. Em decorrência da necessidade por maior entendimento sobre a indicação da insulina lispro, buscou-se maiores evidencias sobre a mesma e, principalmente, as condições relacionadas à sua utilização, comparando os custos e benefícios desta com a insulina regular, bem como os outros análogos de insulina de ação ultrarrápida (asparte e glulisina) disponibilizados pela Secretaria Municipal de Belo Horizonte. MÉTODOS: Para a produção dessa Nota Técnica foi consultada a bula do medicamento (Bulário Eletrônico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária), recomendações da utilização de insulinas advindas da Sociedade Brasileira de Diabetes, bem como estudos científicos publicados e indexados na base de dados eletrônica PUBMED (busca realizada em dezembro de 2015), bem como protocolo de fornecimento dos análogos de insulina de insulina ultrarrápida e lispro da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte. Adicionalmente, foi realizada uma pesquisa sobre o preço dos análogos de ação ultrarrápida, dentre elas a insulina lispro, e regular disponibilizado pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte, a partir do preço máximo de venda ao governo (ICMS 18%), disponível na tabela de Preços de Medicamentos para Compras Públicas da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED), de 29 de janeiro de 2016. INSULINAS: Por meio do SUS são disponibilizadas as insulinas de ação intermediária/longa (insulina isófana ou NPH) e de ação rápida (insulina regular). Além destas, encontram-se disponíveis no mercado farmacêutico as insulinas análogas de ação ultrarrápida (asparte, lispro e glulisina), longa ação (detemir e glargina), bem como pré-misturas que contenham associações entre estas diversas opções (BRASIL, 2013). CONSIDERAÇÕES FINAIS: O análogo lispro da insulina é aprovado para o tratamento de adultos e crianças com DM1 e DM2, que necessitam de insulina para manter a homeostase normal da glicose, conforme registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Este análogo é fornecido pela SMS/BH, de acordo com o Protocolo de Fornecimento do Análogo Lispro (2012). A revisão de literatura possibilitou a identificação de outros protocolos, em âmbito estadual e do DF, que estabelecem maiores critérios de inclusão para o fornecimento dos análogos de ação ultrarrápida. Dentre os critérios de inclusão comumente encontrados nesses protocolos, destacam-se: portadores de DM1; pacientes com falha a esquemas prévios de insulinoterapia (comprovada por três testes de hemoglobina glicada- HbA1c, nos últimos 12 meses); ocorrência de hipoglicemia grave e/ou despercebida (disautonomia). No Paraná e segundo o Instituto da Criança com Diabetes do Rio Grande do Sul (ICDRS) os análogos de ação ultrarrápida devem ser fornecidos apenas aos pacientes com DM1. Algumas situações especiais podem justificar o fornecimento do análogo de ação ultrarrápida, como o diabetes gestacional e portadores de DM1 em uso de análogos de ação longa, uma vez que a Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais disponibiliza o análogo glargina a portadores de DM, conforme protocolo em vigor. sugere-se uma revisão do protocolo de fornecimento dos análogos de ação ultrarrápida atualmente utilizada pelo município de Belo Horizonte, considerando a não inferioridade da insulina regular em relação à lispro, as evidências de alguns subgrupos que melhor se beneficiam com a tecnologia e o elevado custo desta em relação à insulina regular, fornecida pelo Ministério da Saúde. Diabetes é uma doença de alta complexidade e multifatorial, sendo caracterizada como um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a hiperglicemia. Diversas atividades são realizadas no contexto do paciente com DM desde o diagnóstico até a integralidade do cuidado. Com isso, torna-se essencial a otimização dos serviços e tecnologias a serem disponibilizados aos portadores de DM. Para isso, destaca-se a necessidade do acompanhamento dos usuários destes análogos, no contexto de BH, com o intuito de identificar quais os pacientes que melhor se beneficiam da tecnologia avaliada, o que contribui para direcionar de forma racional.

Analogos de insulina / Insulin analogues

INTRODUCCIÓN: Los análogos de insulina, insulina glargina y detemir, se obtienen por ingeniería genética por sustitución de aminoácidos de la molécula de insulina humana original. Su uso está permitido para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Presentan diferencias farmacocinéticas con respecto a la insulina NPH que supone una ventaja en el efecto terapéutico con mayor cantidad de horas de control glucémico y menores episodios de hipoglucemia. EVALUACIONES DE TECNOLOGÍA SANITARIA PUBLICADAS: Se consultaron las bases de datos del Centre for Reviews and Dissemination (CRD) de la Universidad de York perteneciente al National Health Institute: DARE, HTA. El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Buenos Aires ha realizado en 2007 un informe de respuesta rápida, tomando como punto de partida las evaluaciones de tecnología más el análisis de estudios posteriores a ellas. Las evaluaciones de tecnología sanitaria fueron llevadas a cabo por agencias de Reino Unido, Canadá, Alemania y Argentina. En la base HTA del CRD se identificaron 4 evaluaciones de tecnología sobre análogos de acción lenta en el tratamiento de diabetes tipo 1 o tipo2. En la base DARE se identificaron 10 estudios referidos a nuestro tema (metaanálisis, revisiones sistemáticas). RECOMENDACIONES DEL PROGRAMA: -Los análogos lentos de insulina no pueden ser considerados como tratamiento rutinario de la diabetes tipo 1 o tipo 2 porque no representan una ventaja en el control metabólico y en la prevención de las complicaciones con respecto a la NPH y su costo se eleva hasta casi el doble de ésta. Por lo tanto, no se recomienda la cobertura de los análogos cuando el objetivo es disminuir la hiperglucemia o la hemoglobina glicosilada; - Los análogos de insulina pueden ser útiles para disminuir los episodios de hipoglucemia nocturnos o graves luego de optimizar el plan alimentario y el tratamiento con insulina NPH. Esta situación puede ser dificultosa de solucionar en un diabético tipo 1, pero es una excepción en el diabético tipo 2; - Se puede, en este último caso acceder a la cobertura siempre y cuando se demuestre esta situación por parte del prescriptor; - La cobertura de análogos en pacientes tipo 2 siguiendo estas recomendaciones basadas en los análisis citados debiera ser excepcional.